Biosynthese der Fettsäuren:
Kohlenhydrate können in Fett umgebaut werden. Damit kommt der Fettsynthese eine Speicherfunktion zu, denn die überschüssig aufgenommene Energie (in Form der Kohlenhydrate) wird in den Fetten gespeichert.
Um nun aus den Kohlenhydraten Fette aufbauen zu können, bedarf es einiger "Vorarbeit":
Die Kohlenhydrate werden der Glykolyse unterzogen (bis zum Pyruvat!)
Das Pyruvat wird nun in den Mitochondrien oxidativ decarboxyliert
Diese Reaktion liefert Acetyl-CoA, welches zur Fettsäure-Synthese verwendet werden kann
Die Biosynthese der Fettsäuren spielt sich im Cytosol der Zellen ab. Dies ist etwas problematisch, da das Acetyl-CoA ja in den Mitochondrien gebildet wurde (s. Reaktionsschritt 2 und 3) und die Mitochondrienmembran nicht einfach durch Diffusion passieren kann. Damit nun das Acetyl-CoA der Fettsäure-Synthese zur Verfügung steht, bedient sich die Natur eines kleinen Umweges:
Acetyl-CoA reagiert (intramitochondrial) mit Oxalacetat zum Citrat
Anmerkung:
Diese Reaktion ist ein Teilschritt des Citratzyklus. Man erkennt auch hier wieder, wie eng Citratzyklus, Atmungskette, Glykolyse und Fettsäure-Synthese miteinander verknüpft sind!
Citrat kann nun die Mitochondrienmembran passieren. Dies geschieht über eine sog. Transport-Austauschreaktion, wobei Citrat ins Cytosol im Gegentausch mit Malat transportiert wird.
Das Citrat wird nun wieder in Oxalacetat und Acetyl-CoA gespalten
Enzym: ATP-Citrat-Lyase (es wird zusätzlich ein Molekül HS-CoA benötigt)
Anmerkung:
Das Oxalacetat wird anschließend zu Malat reduziert und kann wieder in die Mitochondrien transportiert werden.
Acetyl-CoA wird zu Malonyl-CoA carboxyliert
Anmerkung:
Diese Carboxylierung ist nötig, da Malonyl-CoA sehr viel reaktionsfähiger als Acetyl-CoA und somit für die Fettsäure-Synthese besser geeignet ist.
Die nachfolgend erläuterten Synthese-Schritte finden alle an einem Enzymkomplex statt, dem sog. Fettsäure-Synthase-Komplex, d.h. die wachsende Kette bleibt an diesen Enzymkomplex kovalent gebunden.
Anmerkung:
Dieser Komplex hat eine zentrale und eine periphere HS-Gruppe. Das die zentrale HS-Gruppe tragende Proteinmolekül wird auch als Acyl-Carrier-Protein (=ACP) bezeichnet.
Die eigentliche Startreaktion besteht in der Anlagerung eines Butyrylrestes oder Acetyl-CoA an die periphere HS-Gruppe des Enzymkomplexes
Enzym: Acetyl(Acyl)-Transacetylase
Anmerkung:
Bei der Startreaktion mit Acetyl-CoA wird das CoA frei.
Ein Molekül Malonyl-CoA wird auf die zentrale HS-Gruppe übertragen, wobei das CoA frei wird
Enzym: Malonyl-Transacylase
Das Startmolekül wird nun auf das alpha-Kohlenstoffatom des Malonylenzymkomplexes übertragen und diese Verbindung decarboxyliert
Enzym: Acyl-Malonyl-ACP-kondensierendes Enzym
Es bildet sich ein Acetacetylrest
Dieser Acetacetylrest (Fettsäurerest) wird nun zum beta-Hydroxyfettsäurerest hydriert
Enzym: 3-Ketoacyl-Reduktase (NADPH2 ist Wasserstoffdonator)
Vom beta-Hydroxyfettsäurerest wird nun Wasser abgespalten
Enzym: 3-Hydroxyacyl-Dehydratase
Es entsteht ein alpha,beta-ungesättigter Thioester in der trans-Konfiguration
Dieser alpha,beta-ungesättigte Thioester wird nun erneut hydriert
Enzym: Enoyl-ACP-Reduktase (FMNH2 ist Wasserstoffdonator)
Anmerkung:
Das FMN erhält seinen Wasserstoff vom NADPH2.
Der gebildete gesättigte Fettsäurerest wird nun von der zentralen HS-Gruppe auf die periphere HS-Gruppe übertragen
Es folgt die nächste Kondensation eines weiteren Moleküls Malonyl-CoA (d.h. die Reaktionsfolge ab Schritt 9 wird von neuem durchlaufen, wobei die Fettsäurekette jedesmal um zwei CH2-Gruppen verlängert wird)
Erreicht die Fettsäurekette eine bestimmte Länge (meist ein C16-Körper), so wird die Kette vom Synthase-Komplex abgespalten und auf ein CoA übertragen (die Abspaltung erfolgt durch Hydrolyse). Diese aktivierte Fettsäure kann nun für weitere Syntheseprozesse verwendet werden (z.B. Aufbau der Triacylglyceride).
Neben der Fettsäure-Synthese im Blut existieren noch zwei weitere Mechanismen zur Kettenverlängerung, und zwar die Kettenverlängerung an einem Enzym-komplex im endoplasmatischen Retikulum sowie in den Mitochondrien. Wichtig ist hierbei, daß ein sog. "Startstück" mit ca. 14 Kohlenstoffatomen benötigt wird, d.h. hier handelt es sich wirklich nur um eine Verlängerung und nicht um eine Synthese aus einem C2-Körper (Acetyl-CoA).
Kettenverlängerung in den Mitochondrien:
Als Reaktionspartner zur Kettenverlängerung in den Mitochondrien dient das Acetyl-CoA, welches auf eine CoA-Verbindung mittlerer Kettenlänge (C16-C20) übertragen wird. Die Reaktion ist genau die Umkehrung der beta-Oxidation, außer der Reduktion der Doppelbindung (hier mit NADPH, bei der beta-Oxidation mit einem Flavoprotein). Die Funktion der Fettsäure-Synthese (genauer: der Kettenverlängerung einer Fettsäure) in den Mitochondrien ist unklar (Hypothese: kurzfristige Speicherung von Acetyl-CoA).
Fettsäure-Verlängerung im endoplasmatischen Retikulum:
Anmerkung:
Das hierfür erforderliche Enzym-System ist im endoplasmatischen Retikulum lokalisiert. Damit eine Kettenverlängerung an diesem Enzymsystem stattfinden kann, muß eine C10-C14-Fettsäurekette vorliegen.
Die C10-C14-Fettsäurekette wird zunächst in eine CoA-Verbindung überführt
Diese aktivierte Fettsäurekette reagiert mit Malonyl-CoA
Reduktion der Keto-Gruppe mit NADPH
Wasserabspaltung
Reduktion der Doppelbindung mit NADPH
Anmerkung:
Bei dieser Reaktion ist das NADPH direkt Wasserstoffdonator, und nicht wie bei der Synthese ein Flavoprotein. Bei dieser Kettenverlängerung reagiert direkt die CoA-Verbindung (aktivierte Fettsäure). Es wird also kein zusätzliches Protein benötigt (wie bei der Fettsäure-Synthese das ACP).
Regulation der Fettsäure-Synthese:
Acetyl-CoA kann, wie oben schon erwähnt, nicht direkt zur Fettsäure-Synthese verwendet werden. Vielmehr muß es über den Umweg der Citratbildung aus den Mitochondrien ausgeschleust werden. Und genau hier greift schon der erste Regelmechanismus ein: Läuft nämlich der Citratzyklus mit voller Geschwindigkeit (bei hohem Energieverbrauch des Organismus), wird kein Citrat aus den Mitochondrien ausgeschleust. Dies wäre auch sehr widersinnig, denn bei "energieverbrauchenden" Aktivitäten kann der Organismus nicht plötzlich Energie in Form von Fettsäuren bzw. Fett speichern wollen. Ist bei einem Überschuß an Energie (ATP) der Citratzyklus gehemmt, so kann Citrat ausgeschleust werden und das Acetyl-CoA zur Fettsäure-Synthese verwendet werden. Ein weiterer Regulation ist durch direkte Endprodukthemmung möglich: Das Palmitoyl-CoA hemmt die Acetyl-CoA-Carboxylase und verhindert damit die Synthese von Malonyl-CoA.
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